发炎反应的关键讯号「细胞激素」和它们的发现者—— 2020 唐奖生技医药奖

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2020 年，唐奖生技医药奖颁发给三位对细胞激素 (cytokine) 有卓越贡献的研究者：查尔斯·迪纳雷罗 (Charles Dinarello) 教授、马克·费尔德曼 (Marc Feldmann) 教授及岸本忠三 (Tadamitsu Kishimoto) 教授。

他们分别发现了不同的细胞激素于发炎反应中的关键角色，对于许多与发炎反应有关之疾病的临床治疗，有着划时代的影响。到底什么是细胞激素？它们在人体内如何运作？从研究到实际运用于治疗疾病又是一段怎样的旅途？

在人体内呼风唤雨的细胞激素

若把我们的身体想像成一栋大楼，那么造成「红、肿、热、痛」这些症状的发炎反应，好似大楼中的安全警报设备，警报响起时会引起连串后续反应；而发炎反应正是在病原体入侵身体或身体受损时，启动的一系列防御机制。「细胞激素」是启动发炎反应的重要角色，做为启动的前置讯号，若能了解其调控原理，便能借此治疗多种相关的疾病症状，如自体免疫性疾病。

细胞激素是一类相对较小的蛋白质 (<40 kDa)，可视为细胞彼此进行沟通的讯号传递分子，就像大楼警报响起会引来保全人员、或引发消防系统喷水，细胞素能在短时间内召唤大量白血球或启动发炎反应。但若是这套系统失控，可能导致严重的后果：例如「细胞激素风暴」 (cytokine storm) 就是讯号错乱引发的过度免疫反应，严重起来可能造成器官损伤或衰竭，甚至导致死亡。

另外，细胞激素还有两大特性：「多效性」(pleiotropic) 和「重复性」(redundant)。多效性指的是一种细胞激素，可以作用在不止一个目标上，而发挥多重的生理功能；重复性则是指不同细胞激素，可能会有相似之功能或是功能重叠。细胞激素在身体内，形成了一个非常复杂且交缠的系统。

细胞激素的发现与应用，是众多研究者的心血。而本次 2020 唐奖生技医药奖的三位得主，对于细胞激素的研究有承先启后的重大意义。他们分别发现了肿瘤坏死因子 (TNF)、介白素-1 (IL-1) 及介白素-6 (IL-6)  [注解] 在发炎反应中的关键性，并对相关疾病的临床治疗上贡献卓著，像是过度发炎造成的发炎性疾病，或是免疫反应不分敌我、攻击正常细胞的自体免疫疾病。

唐奖提供

治疗自体免疫疾病「类风湿性关节炎」的重大发现

现任英国牛津大学教授及牛津大学萨默维尔学院 (Somerville College) 资深研究员的马克·费尔德曼 (Marc Feldmann)，在 1980 年代时，就发表了关于自体免疫疾病诱导机制的假说，强调细胞激素的作用。

他从 1984 年开始研究类风湿性关节炎，并率先证明在患者的关节处出现异常多的促发炎细胞激素（以 TNF 为主）。接着他与同事合作，进一步研究造成类风湿性关节炎的疾病机制，提出抑制 TNF 即可治疗关节炎的学说，从动物实验的小鼠模型中亦获得证据支持，只要利用特定抗体来抑制 TNF 就能减缓发炎症状。

TNF 功能。 唐奖提供

为了将实验室内的发现转换成有效的治疗 ... ，费尔德曼教授与药厂合作。后续人体临床试验的成果也不负众望，能阻断 TNF-α 讯号的单株抗体药物 infliximab，成功获得批准上市。

如今，抑制 TNF 已成为用于治疗类风湿性关节炎、其他自体免疫及发炎性疾病的标准疗法，陆续也有不同药厂推出其他种抑制 TNF 的药物。这让苦于过往无效疗法的患者，有了新的希望跟途径以稳定控制疾病。费尔德曼教授一路从提出疾病机制学说、发现药物，到实际临床应用，让自体免疫及发炎性疾病的治疗向前大步迈进。

开创细胞激素领域研究的重要先驱

现任美国科罗拉多大学医学教授的查尔斯·迪纳雷罗 (Charles Dinarello)，是细胞激素研究的开山鼻祖，他于 1974 年研究发现了史上第一个介白素 IL-1β，接着于 1977 年纯化出 IL-1β，并开发了一种免疫测定法以确定其存在。

后来他与其他科学家合作，辨识出另一个相关的蛋白质 IL-1 受体拮抗因子 (IL-1 receptor antagonist, IL-1Ra)，可以抑制 IL-1 的生物活性。IL-1Ra 的作用机制是占据 IL-1 的受体（细胞上的接收器），使 IL-1 无处施力，无法再活化更多的免疫细胞，因此能减缓发炎反应。IL-1Ra 也被开发成名为 anakinra 的药物，用以治疗类风湿性关节炎等自体免疫及发炎性疾病。

IL-1 功能。 唐奖提供

自 1984 年以来，已有三种药物被批准用来减轻由 IL-1β 引起的发炎性疾病。近期，一项包括 10,000 多名患者的全球性临床试验研究结果显示，针对 IL-1β 的中和性抗体 (neutralizing antibody) 可以降低癌症发病率和死亡率。临床的发展使 IL-1 被确认是发烧及发炎性疾病中的关键调控者，甚至在癌症也扮演重要角色，进而催生各种以 IL-1 为标的之治疗新方向，这些都印证了迪纳雷罗教授对细胞激素生物学以及发炎性疾病病因的贡献。

推动细胞激素研究及应用往前 ...

现任日本大阪大学教授的岸本忠三 (Tadamitsu Kishimoto)，发现 IL-6 是调节抗体产量的细胞激素，并证明 IL-6 和许多发炎性疾病的成因有关。

IL-6 功能。 唐奖提供

早在 1970 年代初期，他就发现 T 细胞培养的上清液（意指离心处理后不含细胞的上层培养液，含有细胞分泌出的各种蛋白质）具有诱导 B 细胞增殖、分化及产生抗体之活性，根据这些早期的研究基础，他与其研究团队进一步于 1980年代后期纯化并选殖出 IL-6 及其受体。随后也制备出 IL-6 受体的抗体，并协助药厂执行大规模的临床实验，证明该抗体药物 tocilizumab 对多种自体免疫疾病都有疗效，包括类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎及 Castleman 氏病等。

岸本忠三教授树立了细胞激素生物学的研究典范，使细胞激素的研究跨进了现代的分子医学领域，通过分析了解细胞间分子讯号的运作机制，利用此类知识来开发高效的疗法，并证明对治疗一系列自体免疫及发炎性疾病价值重大，造就许多临床上的大幅跃进。

细胞激素后续的延伸应用：生物制剂的发展

可以作用于特定分子来治疗疾病的蛋白质药物或抗体药物，医学上称为「生物制剂」。三位科学家对于细胞激素最大的贡献之一，在于促成细胞激素成为疾病治疗之作用标的，临床上也发展出能反制这些发炎讯号的生物制剂。造福了成千上万因自体免疫或发炎性疾病而受苦的患者，让患者找回失去的生活品质。

回到一开始的比喻，细胞激素做为安全警报设备的启动 ... ，其功能除了已知在自体免疫及发炎性疾病的进程扮演关键角色，基于免疫系统识别和破坏癌细胞的能力，过去十几年科学家也非常关注如何利用不同细胞激素来治疗癌症。相信未来靠著科学家群策群力，一旦能解开更多细胞激素与疾病之间的关系和机制，就可更精准地研发出「对症下药」的生物制剂。

但这仍只是复杂生命谜团的一部分，关于细胞激素仍有许多的研究正在进行中。在这漫长的接力赛中，让我们一起感谢三位唐奖得主的贡献，并期待后进科学家接力开创的未来吧！

注解

不同细胞激素有着不同的功能，可分为五大类，以下简述其功能：